PML系列(1)单克隆抗体的迷你生理药代动力学模型

2017-12-06 16:16:36 来源:源资科技市场部

新闻摘要:本文介绍一种单抗的miniPBPK模型,并介绍了如何使用Phoenix Model对象,逐步的(内置模型→图形模型→文本模型)构建出该mPBPK模型。

本文介绍一种单抗的miniPBPK模型,并介绍了如何使用Phoenix Model对象,逐步的(内置模型→图形模型→文本模型)构建出该mPBPK模型。

 

目录:

一、使用的软件:

二、单克隆抗体迷你生理药代动力学(mPBPK)模型介绍:理论和目标

理论与假设

应用该模型的目标

三、逐步的在Phoenix中构建mPBPK模型

模型构建思路概述:

1.选择内置模型

2.在图形式编辑模型

3.在代码模式完成模型

4.最终模型代码及注解

四、实例

来源文献:

MEDI-528:模型B的拟合与模拟

Gevokizumab:模型A与B比较

Gevokizumab(模型A)

Gevokizumab:模型A拟合与模拟

8C2:模型B的拟合与模拟

五、结论

 

一、使用的软件:

使用的软件版本:Phoenix 7.0

所需要的授权:WinNonlin或者NLME

二、单克隆抗体迷你生理药代动力学(mPBPK)模型介绍:理论和目标

理论与假设

 

l  该模型使用系统平均PK参数而不是组织特定的PK参数(所以这是一个自上而下的模型)

l  单抗主要分布在血浆中而不是血细胞中

l  仅通过对流进行分布

l  细胞间质液(ISF)是唯一的血管外分布空间(成年人的血管内皮的内体总体积大约只有血浆的0.4%,这比ISF体积的0.1%低很多,所以我们忽略内体的影响)

 

 

参数的定义

l  血液室的药代参数:Cp(血液中mAb的分布容积)、Vp(血液中mAb的浓度)、Clp(清除率)

l  紧密的组织(肌肉,皮肤,脂肪和脑):CtightVtight CLi

l  疏松组织(肝脏,肾脏,心脏等):Cleaky VleakyCLi

l  淋巴组织:Vlymph(淋巴量2.6L)、Clymph

l  总淋巴流量L,紧密组织L1和疏松组织L2的淋巴液流量的关系

L=2.9/天,L1=0.33*LL2=0.67*L

l  紧密组织和疏松组织的血管反射系数为σ1和σ2,且σ1<1σ2<1

淋巴毛细管的反射系数为σL,σL=0.2

l  ISF中单抗可分布的空间部分比例KpKp=0.8

l  细胞间质液(ISF)为15.6

Vtight = 0.65 * ISF * Kp

Vleaky = 0.35 * ISF * Kp

 

应用该模型的目标

l  仅使用血液中的浓度数据来建模

l  估算模型中σ1σ2以及清除率(CLpCli)参数的值

l  应用模型模拟预测血浆,紧密和疏松组织中单克隆抗体浓度时间曲线

 

mPBPK图形模型

 

模型A+B的微分方程

 

使用Phoenix建模语言书写的微分方程

 

三、逐步的在Phoenix中构建mPBPK模型

本节介绍如何在Phoenix中从零开始,逐步的构建该mPBPK模型,初学者可以按照123的步骤自己动手构建出该模型;当然我们也可以直接使用PML语言把该模型书写出来。

 

模型构建思路概述:

我们首先使用内置模型搭建出模型的一个基础结构;之后切换至图形模式,为模型添加一些部件,并将参数名称修改更容易理解的名称,在这一步我们完成模型结构构件;最后我们在代码模式下对模型进行微调,完成模型的构建。

1.选择内置模型

1.1Phoenix中新建一个项目(Project),之后插入一个Phoenix Model操作对象。

1.2通过下拉菜单我们选择使用清除率参数(Clearance)的静脉给药(Intravenous)的三房室模型,并将误差模型设置为比例型,具体设置如图所示

 

2.在图形式编辑模型

2.1切换至图形模型编辑模式

 

2.2编辑模型结构

分别在两个周边室附近插入一个消除室,并为他们建立连接;

插入一个新的房室,并将该方式与其他房室连接起来

 

2.3模型组件修改

将所有房室之间的链接都更改为单向链接,并使用清除率的参数化方式。

将模型中参数的名称更改为便于区分与理解的名称

 

3.在代码模式完成模型

3.1切换为代码模型

 

3.2删除本模型不需要的部分代码

将代码的第16至第40行删除。(这部分代码用于描述参数的初值和个体间变异)

将代码的第378行删除。(这部分代码用于描述消除室的微分方程,可以省略)

 

删除后的代码:

 

3.3插入描述参数关系的方程

在第2行代码前插入如下代码,用于描述疏松与紧密组的的分布容积,以及描述L1L2L的关系,

Vtight = 0.65 * ISF * Kp

Vleaky = 0.35 * ISF * Kp

L1 = 0.33 * L

L2 = 0.67 * L

在第13行代码前插入如下代码,用于描述二级参数TER

secondary(TER = L1 * (1-s1) + L2 * (1-s2))

备注secondary语句用于增加二级参数用法如下:

secondary(新增的二级参数名称 =计算的函数)

 

3.4模型参数值设定

在本模型中需要固定部分参数的值,我们可以使用以下语句完成参数值的固定

fixef(参数名称(freeze) = c(, 参数值,))

除了固定的参数我们还需要为剩余的参数设定初值、上限与下限,可使用如下语句

fixef(参数名 = c(下限值, 初值,上限值))

使用上述两种语法修改模型中的第2025行,并新增部部分代码,完成模型参数值的设定:

 

到这一步我们就完成了miniPBPKA+B)模型的构建!

4.最终模型代码及注解

此步骤我对语句的顺序进行了调整,仅是为了便于大家阅读与理解,与建模无关;在下图,我对模型的各部分语句做了简单介绍,大家可以了解下。

 

注意:该文本模型是A模型与B模型的结合体,但我们在使用模型的时候只能选择其一,选择A模型时,是假定单抗都在血液室消除,估算血液室的总清除率Clp,选择改模型需要上图中黑色圆角矩形框中的代码删除。

选择B模型时,是假定单抗都在组织中消除,估算疏松与紧密组织的总清除率Cli,选择改模型需要上图中红色圆角矩形框中的代码删除。

 

四、实例

来源文献:

从以下文献中通过数字化的方式提取数据

MEDI-528: humanized IgG1К anti-IL-9 mAb

在健康成人志愿者中,MEDI-528(一种抗白细胞介素9的单克隆抗体)的两项首次在人体中开放的I期剂量递增安全性试验

White, Barbara; Leon, Francisco; White, Wendy; Robbie, Gabriel (2009): Two first-in-human, open-label, phase I dose-escalation safety trials of MEDI-528, a monoclonal antibody against interleukin-9, in healthy adult volunteers. In Clin Ther 31 (4), pp. 728740. DOI: 10.1016/j.clinthera.2009.04.019.

 

Gevokizumab: humanized IgG2 anti-IL-1β mAb

Gevokizumab2型糖尿病患者血糖和炎性标志物的影响

Cavelti-Weder, Claudia; Babians-Brunner, Andrea; Keller, Cornelia; Stahel, Marc A.; Kurz-Levin, Malaika; Zayed, Hany et al. (2012): Effects of gevokizumab on glycemia and inflammatory markers in type 2 diabetes. In Diabetes Care 35 (8), pp. 1654–1662. DOI: 10.2337/dc11-2219.

 

8C2: anti-topotecan mAb

第二代基于生理学的单克隆抗体药物动力学模型

Cao, Yanguang; Balthasar, Joseph P.; Jusko, William J. (2013): Second-generation minimal physiologically-based pharmacokinetic model for monoclonal antibodies. In Journal of pharmacokinetics and pharmacodynamics 40 (5), pp. 597–607. DOI: 10.1007/s10928-013-9332-2.

 

MEDI-528:模型B的拟合与模拟

 

Gevokizumab:模型AB比较

Gevokizumab(模型A)

 

Gevokizumab:模型A拟合与模拟

 

8C2:模型B的拟合与模拟

 

五、结论

Cao, Yanguang等人,2013年发布的mPBPK方法,包括了单克隆抗体的主要分布特征,可以作为迈向应用单克隆抗体的完整PBPK模型的中间步骤。

这个模型允许:

l  估计两个不同组织组中的mAb浓度与时间曲线(疏松和紧密)

l  估算单克隆抗体清除率

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