基于配体的虚拟筛选工具——Topomer Search

    Topomer Search是一个特殊快速的基于3D配体的虚拟筛选工具，已被证明为可高效 地应用于先导优化和骨架跃迁。Topomer Search在单个进程上一昼夜就可以筛选数百万 个结构，这就允许你可以筛选非常大的化合物数据库并且能够避免遗漏重要先导的风 险。采用构象的独立topomer相似性进行完整分子、侧链或骨架的筛选。

    先导优化与骨架跃迁——产生新的先导 传统的虚拟筛选方法有很多的缺陷。基于受体的虚拟筛选需要受体结构和指定结合位点，但许多重要的靶标都没有可用的受体结构。基于药效团的虚拟筛选需要开发一个 高质量的药效团模型但这非常消耗时间。基于片段的筛选通过化学与生物学相似性发现 结构，但因此无法产生新的先导。此外，基于形状的虚拟筛选通常依赖于已知活性化合 物的构象。Topomer Search使用非常简单并且不需要复杂的准备和模型构建。

    速度也是一个方面：虚拟筛选方法例如对接是非常慢的并且它只能应用于筛选化合物数据库的子集，因而有遗漏重要结构和先导的风险。Topomer Search是非常快速的， 拥有筛选数百万化合物只需一昼夜的能力。

     基于已知配体的topomer相似性的虚拟筛选只要有一个或多个化合物可用就能够有 效地适用于所有的任务类型。基于配体的Topomer Search筛选可以作为基于受体对接任 务的助手，也可以作为在没有受体信息可用时先导优化的初始虚拟筛选工具。Topomer Search特殊快速，拥有一昼夜就能筛选数百万化合物的能力，因此你无须选择化合物的 子集从而避免遗漏重要结构和先导的风险。不象其他方法，多种提问结构（从已知先导 物中获取）能提高筛选质量，也不需要预先知道已知先导化合物的生物活性信息。 Topomer Search也能够应用于在先导优化或骨架跃迁中的R基团搜索。Topomer Search可 高效地用于完整分子的搜索、先导优化、R基团搜索或骨架跃迁。
 
    Topomer 技术的构象选择和叠合是完全客观自动完成的，因此Topomer  CoMFA QSAR模型也可以通过Topomer Search来进行虚拟筛选。你可以使用你的一个化合物数据 集作为结构片段源，通过3D-QSAR模型的预测识别出有利于生物性质提高的R基团或取 代基。这也是由手动叠合获得的传统3D-QSAR模型所不能做到的。

预测性和重现性评价

    在真实的预测性研究中，从每周的世界药物警报服务中选择13个针对不同靶标有活性的化合物作为Topomer Search的提问结构，筛选80000个LeadQuestTM化合物。在13个中命中11个（85%）通过topomer相似性确证为真阳性先导跃迁化合物，也就是说从2D指纹上显示非常地不一样（与提问结构的平均Tanimoto距离为0.36）。靶标中的9个没有可用的受体结构信息因此没有进行对接。
 
    在重现性研究中，采用20个最大生物学体系中的所有世界药物因子结构作为提问结 构以Topomer  Search和2D 指纹相似性筛选8832 个已经报道生物作用机制的化合物。 Topomer Search的平均命中率为62%（比随机的高44倍）相对于2D指纹相似性筛选命中 率为48%（在通常情况下Tanimoto阈值为0.85）。说明Topomers比2D指纹在平均水平更 加有效34%。

几类化合物的Topomer Search命中结构（提问结构：左；命中结构：右）

案例

“Lead Hopping”. Validation of Topomer Similarity as a Superior Predictor of Similar

Biological Activities

Richard D. Cramer, Robert J. Jilek, Stefan Guessregen, Stephanie J. Clark, Bernd Wendt， and

Robert D. Clark

J. Med. Chem., 2004, 47 (27), pp 6777–6791

    本文主要对Topomer Search作虚拟筛选的阳性富集率作了评估，以几类已知的配体 化合物作为提问结构搜索，在命中的结构中都发现了已被实验证明具有高活性的化合 物。说明Topomer Search能够高效快速地进行高通量虚拟筛选并能够准确识别高活性化 合物。

Topomer Search命中的几类高活性化合物结构

主要特点

1.   高效
◆   被无数刊物证明对“虚拟筛选”十分有效
◆   对于先导跃迁以及骨架跃迁十分有效
◆   将 Topomer search 与 Topomer CoMFA®联用识别能优化你的化合物活性的取代 基和 R-基团

2.   快速
◆   能在一夜间筛选数百万的结构
◆   不需要子集的情况下筛直接选大的集合——避免丢失先导的风险。
◆   多种检索方式既快速又高效，因而使用所有已知先导作为检索式。

3.   便捷
◆   几乎不依赖于检索式和数据库结构
◆   不需要特征识别输入及指导
◆   不需要定义模板
◆   不需要蛋白质准备

硬件以及软件要求

    Topomer search 可以作为独立的应用，也可以用于 7.3.4 或以上版本的 SYBYL 图形界面。 它可以运行在 IRIX® (SGI®)  和 Linux® (x86)上。

参考文献

1.   Cramer, R.D., Jilek, R.J., Guessregen, S., Clark, S.J., Wendt, B., Clark, R.D. (2004).'Lead-Hopping'. Validation of topomer similarity as a superior predictor of similar biological activities. J. Med. Chem., 47, 6777-6791.
2.   Cramer, R.D. (2006). Leadhopping – and beyond. Expert Opin. Drug Discov, 1, 311-321.
3.   Cramer, R.D., Soltanshahi, F., Jilek, R.J., Campbell, B. (2006). Generating and searching~10E20 synthetically accessible structures. Abs ACS, 231st mtg: CINF 38.
4.   Jilek, R.J., Cramer, R.D., Topomers: A Validated protocol for their self-consistent generation. J. Chem. Inf. Comp. Sci. (2004) 44:1221-1227.
5.   Cramer, R.D., Jilek, R.J., Andrews, K.M. (2002). dbtop: Topomer Similarity Searching of Conventional Databases. J. Mol. Graph. Modeling, 20, 447-462.
6.   Andrews, K.M., Cramer, R.D. (2000). Toward general methods of targeted library design:topomer shape similarity searching with diverse structures as queries, J. Med. Chem. 43,1723-1740.
7.   Cramer, R.D., Poss, M.A., Hermsmeier, M.A., Caulfield, T.J., Kowala, M.C., Valentine,M.T. (1999). Prospective identification of biologically active structures by topomer shape similarity searching. J. Med. Chem. 42, 3919-3933.
8.   R.D. CRAMER & R.D. CLARK (2007). Computer-implemented method of generating and characterizing representative three dimensional conformations of reactant molecules. US Patent No. 7,184,893.
9.   R.D. Cramer et al. (2003). Method for searching heterogeneous compound databases using topomeric shape descriptors and pharmacophoric features. US Patent Application 2003/0060982 (allowed but has not yet issued).