3D-QSAR模型构建工具——QSAR with CoMFA

    QSAR with CoMFA可以建立分子性质(包括生物活性)与它们结构之间相关的统计 学与图形化模型。这些模型可用于预测新化合物的性质或活性。在数以百记的QSAR文 章中所选择使用的方法都是Tripos的专利比较分子场分析（CoMFA）方法。可以计算大 量的结构描述符包括EVA以及CoMSIA的分子场。

    定量构效关系（QSARs）将分子的化学性质或生物活性与它的结构相关以便设计出 活性更好的新化合物。QSAR with CoMFA提供了构建从分子结构到活性的统计学与图形 化模型的工具，使用这些模型可以精确地预测未测试化合物的生物活性。QSAR with CoMFA组织结构与它们相关的数据到分子表单中，计算分子描述符，进行成熟的统计学 分析并揭示构效关系数据的特征。QSAR with CoMFA完整地整合在SYBYL中使得构效 关系可以方便地可视化与分析。

创建和观察QSAR模型

    QSAR with CoMFA中的统计学工具包括主成分分析（PCA或因子分析）以揭示描述 符之间的关系，偏最小二乘（PLS）回归以分析连续的反馈数据（IC50等），以及Soft Independent Modeling of Class Analogy（SIMCA）法以分析分类数据而不是连续的（例 如活性对非活性）。分级聚类工具将化合物根据相似性质进行归类分组。
    提供步步为营法和交叉验证技术以测试模型的预测能力，诊断偶然相关性和确保模 型的能力。SAMPLS的界面能很快地进行交叉验证分析。
统计分析的数据和结果能以散点，分布和柱状图的形式显示。图形，结构和表单的交互使用促进了数据的研究。通过选择表单中的一行或图表中的一点，其相关区域的显 示就会被高亮出来。
    CoMFA或CoMSIA的结果分析能以各种颜色的势能面的形式显示在分子周围，能够 直观地识别出哪些区域是有利于受体相互作用，哪些区域是不利于受体相互作用的。
    QSAR with CoMFA存储了作业的每一个细节，使得用户可以重现图表，比较分析和 预测新化合物的性质。如果某个分子结构进行过修饰，所有的数据也能很容易地被进行 重新评价。

特点

◆  生成预测模型的多种统计学方法包括PCA，PLS和SIMCA
◆  通过模型的交叉验证包括SAMPLS检验预测能力的置信度
◆  基于性质的化合物分级聚类
◆  作业细节和分析的存储
◆  总结统计
◆  显示性质分布，预测活性对实际活性和残差的交互图形

凝血酶抑制剂的CoMSIA分子场等势图（左：立体场，绿色有利黄色不利；右：疏水场，蓝色有利红色不利）

计算描述符，组织和存储数据

凝血酶抑制剂的CoMSIA分析（左：位于晶体结构中活性位点的抑制剂分子；右：活性位点的立体场分析）

特点

◆  大量内建的2D和3D描述符和性质计算器包括EVA
◆  自动计算CoMFA和CoMSIA分子场
◆  计算或导入自定义描述符
◆  计算描述符的外部程序界面
◆  支持每个分子的多种构象
◆  为3D-QSAR分析进行结构自动叠合
◆  SYBYL分子表单可以组织和处理结构，描述符和性质

评价

SYBYL的专利CoMFA已经在数百篇已出版的QSAR文献中取得成功。

左：训练集72个凝血酶抑制剂预测活性与实际活性的散点图；右：凝血酶抑制剂基于CoMSIA描述符的分级聚类

应用

◆  开发定量构效关系模型
◆  预测未测试化合物的性质和活性
◆  统计地可视化地比较不同的QSAR模型
◆  优化先导化合物的性质
◆  受体结合位点模型的评价
◆  生成与受体结合位点性质相关的假设
◆  优先化合物的合成与筛选次序
◆  确定具有与受体高亲和力配体所必需的关键结构

左：分子表单；右：EVA图示

硬件和软件要求

QSAR with CoMFA需要独立的License加上SYBYL/Base的license。SYBYL和QSAR
with CoMFA可以在IRIX®（SGI®）或Linux®(x86)系统的工作站上运行。

配套软件

在专业的分子模拟环境SYBYL中整合QSAR with CoMFA能使用户获得SYBYL强大 的分子设计和分析工具。
Advanced CoMFA：3D-QSAR模型的精练和强化
Almond：计算和利用独立分子描述符的叠合
AMPAC：使用半经验量子化学方法计算过渡态和光谱性质
ClogP/CMR：在QSAR和ADME模型中包含摩尔折光率和logP
Confort：生成各种不同的低能构象
Distill：确定和可视化SARs
HQSAR：进行自动的QSAR分析
MM3/MM4：通过分子力学优化结构
Volsurf：预测ADME性质

案例

α-葡萄糖苷酶抑制剂的3D-QSAR研究

3D-QSAR studies of xanthone derivatives as human alpha glucosidase inhibitors

Saqib U, Siddiqi MIr

International Journal of Integrative Biology 2009, 5(5), 13-19

    作者利用 42  个 α-葡萄糖苷酶抑制剂作为训练集构建了一个 CoMFA  模型和一个CoMSIA 模型，交叉验证系数 q2 分别为 0.58 和 0.61。通过模型探讨了该类抑制剂与受体 相互作用的机制，并提出了改造先导化合物的合理建议。

α-葡萄糖苷酶抑制剂 CoMFA 模型

竞争产品

DS QSAR，Schrödinger：Strike, Phase

参考文献

1. Bohm,M.;Sturzebecher,J.;Klebe,G."Three-Dimensional Quantitative Structure-Activity Relationship Analyses Using Comparative Molecular Field Analysis and Comparative Molecular Similarity Indices Analysis To Elucidate Selectivity Differences of Inhibitors Binding to Trypsin, Thrombin, and Factor Xa." J. Med. Chem. 1999, 42, 458-477.
2. Cramer  III,  R.  D.;  Patterson,  D.  E.;  Bunce,  J.  D."Comparative  Molecular  Field Analysis (CoMFA) 1. Effect of Shape on Binding of Steroids to Carrier Proteins." J. Am. Chem. Soc. 1988, 110, 5959.
3. Klebe, G. "Comparative Molecular Similarity Indices: CoMSIA." 3D QSAR in Drug Design, Kubinyi, H.; Folkers, G.; Martin, Y. C. (Eds.), Kluwer Academic Publishers, Great Britain 1998, 3, 87.
4. Ferguson, A. M.; Heritage, T.; Jonathon, P.; et al. "EVA: A new theoretically based molecular descriptor for use in QSAR/QSPR analysis." J. Comp.-Aided Mol. Des.1997, 11, 143.
5. Cramer  III,  R.  D.  "BC(DEF)  Parameters  1.  The  Intrinsic  Dimensionality  ofIntramolecular Interactions in the Liquid State." J. Am. Chem. Soc. 1980, 102, 1837.
6. Cramer III, R. D.; Bunce, J. D.; Patterson, D. E.; Frank, I. E. "Cross-Validation, Bootstrapping, and Partial Least Squares Compared with Multiple Regression in Conventional QSAR Studies." Quant. Struct-Act. Relat. 1988, 7, 18-25.
7. Wold, S.; Sjostrom, M. "SIMCA: A Method for Analyzing Chemical Data in Terms of Similarity and Analogy." Chemometrics: Theory and Application, Kowalski, B. R. (Ed.), American Chemical Society, Washington 1977.
8. Bush, B. L.; Nachbar, R. B. "Sample-distance Partial Least Squares: PLS optimized for many variables, with application to CoMFA." J. Comp.-Aided Mol. Des. 1993, 7,587.
9. Kim,  K.  H.;  Greco,  G.;  Novellino,  E.  "A  Critical  Review  of  Recent  CoMFA Applications." 3D QSAR in Drug Design, Kubinyi, H.; Folkers, G.; Martin, Y. C. (Eds), Kluwer Academic Publishers, Great Britain 1998, 3, 257.