最优秀的分子对接工具——Surflex-Dock

    Surflex-Dock整合最先进的速度、准确度和可用性为高通量虚拟筛选提供独一无二 的阳性富集率。它采用一个随着阴性训练集化合物的增加不断升级和参数化的经验打分 函数和一个依赖基于表面的分子相似性方法的搜索引擎。

    高通量虚拟筛选 大量化合物数据库的筛选是一项昂贵费时的任务。计算高通量筛选可以增加筛选数据集中合适化合物的占有率并且能降低先导物发现的成本。 有两个方面决定对接方法质量：对接精度和筛选富集率。对接精度评价准确识别配体与靶标蛋白真实作用机制的可能性。筛选富集率评价对接方法对随机筛选在真实作用配体识别上的相对改善程度。

    Surflex-Dock 是一个蛋白与配体的对接程序，在计算机筛选应用领域跟竞争方法相 比更快、更精确，从非作用配体中识别出真实作用配体的能力要高出5~10倍。该对接搜索引擎已成为专利技术。

算法

    Surflex-Dock使用一个理想化的活性位点配体称为原型分子，作为用于生成分子或 分子片段假定构象的靶标。这些假定构象都采用Hammerhead打分函数打分，它同时也作 为构象局部优化的目标函数。通过交叉的过程从完整的

    分子中组合大量构象以实现柔性 对接。通过专利的基于相似性算法进行分子叠合。

蛋白—配体相互作用

    Surflex-Dock的打分函数是一个蛋白-配体原子表面距离的非线性函数的线性组合。 蛋白-配体相互作用包括立体作用、极性作用、熵和溶剂化作用。

富集因子

    从含有1000个类药分子数据库中重现出了10个胸苷激酶抑制剂。对接和排序之后，Surflex-Dock在数据库的打分最高5%范围内返回了80%的阳性命中率。这是大量成功案例中的一个典型。

特点

◆  打分函数精确
◆  速度快
◆  蛋白准备简便
◆  对接准备简便
◆  原型分子指导对接
◆  考虑环的柔性
◆  支持并行计算

Surflex-Dock重现晶体结构（紫色：晶体结构  黄色：对接结构  PDBID：1B9V）

性能

平均17秒就能完成一个分子对接，大约3秒完成一个可旋转键的处理。

 
案例

受体柔性对接与配体精确对接的巧妙结合 链接：www.pnas.org/content/105/26/9099.abstract

Gertsch, J., M. Leonti, et al. (2008). "Beta-caryophyllene is a dietary cannabinoid."

Proceedings of the National Academy of Sciences 105(26): 9099-9104.

    作者研究了 Beta-Caryophyllene（Beta-丁子香烯，简写为 BCP）与一种 GPCR 受体—Cannabinoid Receptors（大麻素受体，简写为 CB Receptor）亚型 CB2 之间的相互作用， 证明(E)-BCP（BCP 的一个顺反异构体）能够与 CB2 结合，并且是 CB2 的选择性激动剂。 综合使用 SYBYL 提供的分子对接（Surflex-Dock，FlexiDock）、分子力学/分子动力学 等模拟方法，作者研究了 (E)-BCP、(Z)-BCP、BCP 氧化物、alpha-蛇麻烯与 CB2 的结 合模式与相互作用。分子模拟结果表明，通过与 F117、W258 两个氨基 酸之间的 pai-pai 相互作用，亲脂性的(E)-BCP 结合在 CB2 受体的两亲性结合口袋的疏水凹槽中，并与 I198、V113 及 M265 形成了疏水相 互作用。Surflex-Dock 打分给出表示结合能的-log(Kd)， 值得一提的是，Surflex-Dock 预测的化合物解离平衡常数（Kd）之间 的差异，与实验结 果完全一致。

突出特性

精确的打分：打分函数来自已知的亲和力数据，以阴性训练集数据来降低假阳性结合打分。
速度：平均每 17 秒完成一个配体对接，速度比 GOLD 和 GLIDE 更快，与 FLexX相当更简单的蛋白质准备：蛋白质结构准备简单并且只是对接中的一部分，不需要对辅因子/金属/水分子进行特殊处理。
更简单的对接准备：对接在默认设置下也能得到良好的结果，用户一般只需要调整几个参数来优化针对特殊靶标的对接。
原型分子引导的对接：对接由一个可以自动生成或者用户自定义的原型分子引导。原型分子是一个理想化的配体表现形式，它可以与每个结合位点进行潜在的相互作用。 在 mol2 格式下储存，它可以很方便的进行实时编辑。
环的柔性：在柔性的环系统中应用通常的环构象（忽略原子类型），由此产生的构象进行能量最小化。该方法是可靠并且快速的。
并行：一个简单的并行化协议实现多处理器同时使用。

配套软件

Concord®：生成精确的三维构象
CScore™：将作用于靶标的化合物进行一致评分并以亲和力排序。
Biopolymer™：大分子三维结构建模
MOLCAD™：先进的分子表面和性质可视化工具

硬件和软件要求

Surflex-Dock 2.4 可通过 SYBYL 接口并在 IRIX® (SGI®)  或 Linux® (x86)上运行。
Windows®版本的命令行 Surflex-Dock 2.4 也已被推出。

参考文献

1.   Kellenberger, E.; Rodrigo, J.; Muller, P.; Rognan, D. (2004). Comparative Evaluation of Eight Docking Tools for Docking and Virtual Screening Accuracy. Proteins, 57, 225-242
2.   Welch, W., Ruppert, J. & Jain, A.N. (1996). Hammerhead: Fast, fully automated docking of flexible ligands to protein binding sites. Chem Biol, 3, 449-62.
3.   United States Patent No. 6,470,305; 20
4.   Jain A.N. (2000). Morphological similarity: A 3D molecular similarity method correlated with protein-ligand recognition. J Comput Aided Mol Des, 14, 199–213
5.   Pham, T. A. and Jain, A.N. (JMC ASAP-Web 2005, to appear in print soon). Parameter Estimation for Scoring Protein-Ligand Interactions Using Negative Training Data. J Med Chem
6.   Jain,  A.N.  (2003).  Surflex:  Fully  Automatic  Flexible  Molecular  Docking  using  a Molecular Similarity-Based Search Engine. J Med Chem 46, 499-511.
7.   Ruppert, J., Welch, W. & Jain, A.N. (1997). Automatic identification and representation of protein binding sites for molecular docking. Protein Sci 6, 524-33.
8. Jain, A.N. (1996). Scoring noncovalent proteinligand interactions: A continuous differentiable function tuned to compute binding affinities. J Comput Aided Mol Des 10,427-40.