ADMET 建模：topohERG模型的应用

点击数：5972011-09-26 13:03:59　来源: 源资科技官网

ADMET 建模：topohERG模型的应用

    QT间期延长综合症是由hERG钾离子通道堵塞引起的一个严重的副反应，对于药物发现来说，，在早期识别hERG的负载情况很重要，因为这个副作用会导致心律失常从而威胁生命。因此，我们迫切需要找到一个关于hERG活性的预测工具。topohERG模型被来自于拜耳的科学家们开发并公布。本案例描述了如何在SYBYL软件中应用topohERG模型。

预测hERG活性
 

    此topohERG模型采用了Topomer CoMFA技术来识别参考数据集中的那些具有hERG活性的相邻化合物，而提问结构的hERG活性则未知。
    对于提问结构活性的预测则是基于这些相邻化合物的活性以及它们与提问结构的距离。
    topoHERG模型的应用需要三个输入文件：提问结构、参考数据集、执行预测的SPL宏
    注意：参考数据集和SPL宏可以在Tripos官网上下载得到。
    对于参考数据集，拜耳已经搜集了已报道hERGIC50活性值的分子。只有那些采用膜片钳技术的在人类细胞系中测定的值被搜集，因此全部的数据集包含有275个化合物。
    SYBYL-X当中的Topomer Search技术则起到一个相似性搜寻的作用。提问结构的结构文件类型（SLN或者SDF）和数据集的位置都要指定。
    下一步，我们需要在选项菜单和Topomer Search中调整相似性Cutoff的值为180个形态单位，几秒钟就可以完成一个搜寻并且结果会导入到SYBYL的分子表单中。
    最后一步是通过SPL宏：topoherg_predict.spl对hERG活性进行预测。预测的结果会在SYBYL终端中输出。

 
Fig1.topoHERG模型工作流：首先在已知hERG活性的分子数据库中执行Topomer Search；基于命中结构的相似性和活力来预测提问结构的活力。

结果

    美托洛尔，一种被用于治疗绞痛和高血压的药物，被用作hERG活力预测的提问结构，Topomer Search在参考数据集中找到4个化合物，美托洛尔是参考数据集的一部分并在实验上被归为没有hERG活性的一类。然而，假如美托洛尔不在参考数据集中，也可以通过数据集中找到的四种相邻化合物来判定其没有活性，另外，Topomer距离在82-176之间也可以说明其没有活性。

结论

    在SYBYL-X软件中执行的hERG模型是一个非常快速和精确的预测hERG活性的方法。尽管模型的应用范围受到所展示参考数据集化学空间的限制，但是这一问题可以通过增加更多具有实验hERG活性的化合物到参考数据集中来得到解决。

Fig2.美托洛尔和它在参考数据集中的四个相邻化合物，红色和蓝色部分分别代表在提问结构（左边）和相邻化合物（右边）中相互匹配的部分，最右端是相应的片段距离以及其它参数的说明

参考文献

1.Antzelevitch,C.;Shimizu,W.Curr.Opin.Cardiol.2002,17,34-51
2.Nisius,B.,Geoller,A.H.J.Chem.Inf.Modell.2009,49,247-256
3.R.J.Jilek and R.D.Cramer,J.Chem.Inf.Comp.Sci.2004,44,1221-1227
4.从Tripos官网: www.tripos.com/download 可以下载得到这款免费软件和相应的SYBYL部分。